Benzodiazepine & Flumazenil

Benzodiazepine verstärken die hemmende Wirkung am GABA-Rezeptor durch Modulation an der α-Untereinheit und die Erhöhung der Affinität des GABA zum Rezeptor. Sie sind somit nur Modulatoren und brauchen die GABA.

Je nach Rezeptorbesetzung sind Benzodiazepine anxiolytisch (bei unter 20 Prozent Besetzung), sedierend (bei unter 50 Prozent Besetzung) und hypnotisch, aber auch zentral muskelrelaxierend, teils euphorisierend und nicht analgetisch.
Die Wirkdauer kann in kurz, mittellang und lang unterteilt werden. Das Verteilungsvolumen ist bei allen groß und die Kinetik wird über das 3-Kompartimente-Modell beschrieben. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber.

Die Indikation besteht zur Sedierung, Prämedikation, Anxiolyse, Antikonvulsion, Langzeitsedierung auf der ITS und in Kombination mit Ketamin. Kontraindikationen sind die Myasthenia gravis, bekannter Alkohol- und Schlafmittelmissbrauch sowie die Sectio caesarea und Narkose in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Typische Nebenwirkungen sind die kardiovaskuläre Depression, Atemdepression, die Entwicklung einer Toleranzsowie der ceiling-Effekt. Benzodiazepine haben ein hohes Suchtpotential, bei Kindern und Alten können paradoxe Reaktionen auftreten und das Schlafmuster wird verändert.

Typische Vertreter sind das Midazolam, Lorazepam, Flunitrazepam, Diazepam und Dikaliumclorazepat.

Midazolam ist ein kurzwirksames Benzodiazepin. Es kann oral, nasal, i.v., i.m. und rectal verabreicht werden. Für die Anästhesie ist nur die i.v.-Gabe von Relevanz. Sein Wirkbeginn ist innerhalb einer Minute, die Wirkdauer beträgt ca. 45 - 90 Minuten, die Halbwertszeit liegt ca. bei 1 - 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen ist hoch. Die Wirkung wird durch die Umverteilung beendet. Midazolam wird in der Leber metabolisiert. Dabei entsteht ein aktiver Metabolit, der ungefähr 20 - 30 Prozent der Midazolamwirkung ausmacht. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen kann die Halbwertszeit deutlich verlängert sein. Die kontextsensitive Halbwertszeit ist verlängert. Zur Anwendung kommt Midazolam bei der Langzeitsedierung auf der ITS, als Kombination bei Ketanest und zunehmend seltener als Prämedikation. Früher wurde es zur Koinduktion eingesetzt, man wollte also den synergistischen Effekt kombinierter Hypnotika nutzen: Ein bis drei Minuten vor Gabe des eigentlichen Hypnotikums wurde Midazolam gegeben, um damit die Dosis der anderen Injektionsanästhetika zu reduzieren. Damit erreichte man eine tiefere Sedierung. Allerdings ist diese Wirkung nur für ungefähr 30 - 40 Minuten vorhanden. Heute macht man das eher nicht mehr, da Midazolam mit dem Risiko eines perioperativen Delirs assoziiert ist.

Lorazepam ist ein mittellanges Benzodiazepin. Seine Wirkung setzt innerhalb von 10 - 40 Minuten ein, die Wirkdauer beträgt 5 - 9 Stunden, die Halbwertszeit rund 11  -18 Stunden. Lorazepam wird hauptsächlich auf der ITS zur Behandlung des Delirs verwendet. Für die Narkose spielt es keine Rolle.

Flunitrazepam ist ein mittellanges Benzodiazepin. Seine Wirkungsdauer beträgt 1 - 4 Stunden, die Halbwertszeit 16 - 22 Stunden. Als besondere Nebenwirkung ist die Vasodilatation mit erheblichem Blutdruckabfall zu nennen.

Diazepam ist ein langwirksames Benzodiazepin. Seine Wirkung beginnt nach 15 - 60 Minuten und hält ungefähr 10 - 20 Minuten an (Wirkdauer). Die Halbwertszeit liegt bei 32 - 80 Stunden. Eine typische Nebenwirkung ist die Phlebitis.

Dikaliumclorazepat ist ebenfalls ein langwirksames Benzodiazepin. Es wurde lange als Prämedikation am Vorabend zur Anxiolyse eingesetzt. Wegen der langen Halbwertszeit vor allem der aktiven Metabolite und dem Risiko einer Atemdepression ist der Einsatz heute extrem selten geworden.

Benzodiazepine sind antagonisierbar. Flumazenil verdrängt die Benzodiazepine kompetitiv von der Untereinheit am Rezeptor. Die Wirkung beginnt schnell innerhalb 1 Minute. Die Wirkdauer beträgt ungefähr 1 - 2 Stunden.
Die Indikation ist die Benzodiazepinintoxikation. Kopfschmerzen, Unruhe, Angst, Übelkeit und Erbrechen sowie ein akutes Entzugssyndrom können als Nebenwirkungen auftreten. Nach Antagonisierung sind die Patienten immer zu monitoren, da die Wirkdauer des Flumazenil kürzer ist, als die der Benzodiazepine und somit ein Rebound-Phänomenmöglich ist.

Zusammenfassend sind Benzodiazepine eine große Gruppe von Medikamenten, die alle an einer GABA-Rezeptor-Untereinheit ansetzen und diesen modulieren. Alle lösen kardiovaskuläre Nebenwirkungen aus und senken den Hirndruck. Sie haben einen unterschiedlich schnellen Wirkeintritt und durch Umverteilung eine relativ kurze Halbwertszeit. Allerdings steigt bei Langzeitanwendung die kontextsensitive Halbwertszeit deutlich an.

Die Hauptindikation in der Anästhesie besitzt Midazolam bei der Prämedikation zur Anxiolyse, als Komedikation bei der Verwendung von Ketamin und zur Langzeitsedierung auf der ITS.